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May 13, 2023

C11orf54는 CMA 차단을 통해 DNA 복구를 촉진합니다.

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커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 606(2023) 이 기사 인용

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C11orf54는 다양한 종에 걸쳐 고도로 보존된 에스테르 가수분해효소입니다. C11orf54는 신장암의 바이오마커 단백질로 확인되었지만 정확한 기능은 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 여기서 우리는 C11orf54 녹다운이 세포 증식을 감소시키고 시스플라틴에 의한 DNA 손상과 세포 사멸을 향상 시킨다는 것을 입증합니다. 한편, C11orf54의 손실은 Rad51 발현과 핵 축적을 감소시켜 상동 재조합 복구를 억제합니다. 반면, C11orf54와 HIF1A는 HSC70과 경쟁적으로 상호작용하며, C11orf54의 녹다운은 HSC70이 HIF1A에 결합하도록 촉진하여 샤페론 매개 자가포식(CMA)을 통한 분해를 목표로 합니다. C11orf54 녹다운 매개 HIF1A 분해는 dNTP를 생성하여 DNA 합성 및 DNA 복구를 위한 속도 제한 RNR 효소인 리보뉴클레오티드 환원효소 조절 서브유닛 M2(RRM2)의 전사를 감소시킵니다. dNTP를 보충하면 C11orf54 녹다운 매개 DNA 손상과 세포 사멸을 부분적으로 구제할 수 있습니다. 또한 우리는 거대자가포식과 샤페론 매개 자가포식 모두의 억제제인 ​​Bafilomycin A1이 dNTP 치료와 유사한 구조 효과를 보인다는 것을 발견했습니다. 요약하면, 우리는 HIF1A/RRM2 축의 CMA 매개 감소를 통해 DNA 손상 및 복구를 조절하는 C11orf54의 역할을 밝혀냈습니다.

게놈 무결성은 항상성 유지, 정상적인 발달 및 암 예방에 매우 중요합니다1. 내인성 및 외인성 게놈 스트레스 모두 DNA 단일 가닥 파손(SSB)과 DNA 이중 가닥 파손(DSB)을 유발하여 활성 DNA 손상 반응(DDR)을 유발합니다2,3. DDR 경로는 다양한 유형의 DNA 손상을 감지, 신호 및 복구하며, 이는 게놈 안정성을 유지하는 데 중요합니다4. 상동성 재조합(HR)은 DSB 및 가닥간 교차결합(ICL)의 오류 없는 상동성 지향 복구를 위한 기본 메커니즘을 나타냅니다. Rad51과 그 파라로그는 이 과정에서 필수적인 역할을 합니다5,6. 리보뉴클레오티드 환원효소(RNR)는 DNA 합성에 필요한 디옥시리보뉴클레오티드(dNTP)를 촉매합니다. 두 개의 하위 단위인 RRM1(리보뉴클레오티드 환원 효소 촉매 하위 단위 M1)과 RRM2(리보뉴클레오티드 환원 효소 조절 하위 단위 M2)는 α2β2 복합체를 구성하여 촉매 활성을 발휘하며, 세포 내 dNTP의 균형은 세포 항상성과 게놈 무결성 유지에 필수적입니다7,8,9. 속도 제한 RNR 효소인 RRM2는 dNTP10을 생산하여 DNA 합성 및 DNA 복구에 필수적입니다.

저산소증 유발 인자-1(HIF1)은 신진대사, 염증 및 종양 발생과 같은 많은 생물학적 과정에 참여하는 이량체 전사 복합체입니다. HIF1A는 HIF1 복합체의 하위 단위로, O2 존재 하에서 HIF 특이적 프롤릴-수산화효소(PHD)에 의해 변형되었습니다. 변형된 HIF1A는 산소 의존성 프롤린 수산화 및 VHL(von Hippel-Lindau) 매개 유비퀴틴화를 요구하는 프로테아좀에 의해 분해됩니다. 또한 HIF1A는 다양한 방식으로 DDR을 조절하는 것으로 보고되었습니다. P-H2A.X는 DNA 이중 가닥 절단에 대한 마커로, 손상 신호를 증폭시키고 DNA 손상 복구 단백질을 모집합니다. 암세포에서 HIF1A의 녹다운은 저산소증으로 인한 p-H2A.X 축적을 감소시키고 DNA 손상 복구 능력과 종양 치료 저항성에 영향을 미칩니다14. HIF1A의 저산소증 매개 안정화는 hTERT(텔로머라제 역전사효소) 및 hTR(텔로머라제 RNA 구성 요소)의 전사를 촉진한 다음 DNA 손상 및 게놈 안정성을 조절합니다15,16. 한편, HIF1A의 손실은 DNA 이중 가닥 절단 복구를 억제하고 화학 요법에 더 민감할 수 있습니다17,18.

샤페론 매개 자가포식(CMA)은 기질이 분해를 위해 리소좀을 직접 표적으로 삼는 일종의 자가포식입니다. CMA 기질 단백질은 70 kDa의 열 충격 동족 단백질(HSC70)에 의해 선택적으로 인식되고 리소좀을 표적으로 삼은 후 CMA 매개 분해를 위해 리소좀 막 수용체 유형 2A(LAMP2A)로 모집됩니다. CMA는 DNA 복구에 참여하며 게놈 안정성을 유지하여 악성 형질전환을 예방할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 HIF1A는 CMA 기질이며 세포 주기 조절에 관여하는 것으로 나타났습니다. HIF1A는 E3 유비퀴틴 단백질 리가제 STUB120에 의해 Lys63에 유비퀴틴화될 때 CMA 의존적 방식으로 분해됩니다. 세포주기 조절자인 체크포인트 키나제 1(CHK1)은 또 다른 CMA 기질입니다. CMA 억제는 DNA 손상 반응 중에 Chk1의 핵 지속성을 유발하여 DNA 손상이 축적되고 DNA 복구가 손상됩니다.