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Jan 27, 2024

Multiomic 분석에 따르면 리소좀은 건강을 유지하기 위해 Retromer가 필요합니다.

2023년 6월 9일 레트로머 복합체는 단백질 분류, 수송 및

2023년 6월 9일

레트로머 복합체는 엔도리소좀 시스템을 통해 단백질 분류, 수송 및 폐기를 제어합니다. 신경퇴행성 질환에서는 문제가 발생하지만 어떻게 그렇게 되는지는 불분명합니다. 영국 브리스톨 대학의 Peter Cullen과 James Daly가 이끄는 다중학 연구에 따르면 레트로머가 부족한 세포에서는 대사가 분해됩니다. 5월 29일 Nature Communications에 그들은 세포막 단백질이 잘못 분류되고, 리소좀이 소화되지 않은 화물로 부풀어 오르고, 자가포식 정지가 발생하고, 아밀로이드 전구체 단백질이 축적된다고 보고했습니다. 이 백업은 리소좀이 세포외유출을 통해 과잉 내용물을 세포 외부로 버리도록 유도하며, 이는 Aβ 응집체와 같은 병원성 단백질의 세포 간 확산을 가능하게 할 수 있습니다.

Cullen은 Alzforum에 "레트로머와 신경퇴행성 질환의 신경보호 역할을 연결하는 명확한 증거가 있습니다. 이 원고는 레트로머 기능의 복잡성과 그것이 신경 보호에 어떻게 도움이 되는지 조사합니다"라고 말했습니다.

"Cullen 그룹의 이 흥미로운 새 연구는 이러한 메커니즘을 밝히는 데 큰 진전을 이루었습니다."라고 시애틀 워싱턴 대학의 Jessica Young은 말했습니다.

Retromer는 세포 표면으로의 엔도솜 재활용과 골지체로의 역행 이동을 조절합니다. 핵심 레트로머 단백질 VPS35의 돌연변이는 AD 및 파킨슨병과 연관되어 있습니다(Rovelet-Lecrux et al., 2015; 2011년 7월 뉴스). Retromer는 사후 부검 시 AD 뇌에서 고갈되는 반면, 세포 및 동물 모델에서 복합체 결핍은 Aβ 및 타우 병리 악화와 상관관계가 있습니다(Small et al., 2005; Sullivan et al., 2011; Carosi et al., 2020).

레트로머가 비활성화되면 무엇이 잘못되는지 체계적으로 연구하기 위해 공동 저자인 Daly와 Chris Danson은 인간 신경교종 세포에서 VPS35를 제거한 다음 LAMP1로 리소좀을 염색하고 EEA1로 초기 엔도솜을 염색했습니다. 녹아웃 세포에서는 두 세포 소기관 모두 부풀어 오르고 왜곡되었습니다. 투과전자현미경은 소화되지 않은 막 조각으로 채워진 확대된 엔도리소좀을 보여주었습니다(아래 이미지 참조). 후자는 AD, PD 및 루이소체 치매에서 부풀어 오른 엔도리소좀을 연상시켰습니다(Cataldo et al., 2000; Shahmoradian et al., 2019; Crews et al., 2010).

Cullen과 Boston University의 Julia TCW 해설자는 단일 레트로머 단백질을 표적으로 삼는 것이 이렇게 놀라운 표현형을 유발할 수 있다는 사실에 놀랐습니다. 녹아웃의 라이브 세포 이미징은 대형 자가포식 리소좀의 가끔 느린 분할을 포착했습니다. 이 과정은 소기관을 원래 크기로 되돌려 수많은 부풀어 오른 소기관을 설명합니다.

확대된 엔돌리소좀 . 정상적인 리소좀(빨간색 화살표)과 엔도솜(파란색 화살표)은 작고 둥글다(왼쪽). 레트로머 녹아웃 세포(중간)에는 잔해로 가득 찬 거대하고 왜곡된 엔도리소좀(노란색 화살표)이 포함되어 있습니다(오른쪽). [Daly 등의 자료 제공, Nature Communications, 2023.]

이 리소좀 내에서 무엇이 잘못됐나요? 과학자들은 전체 세포와 분리된 리소좀의 단백질체를 분석했습니다. 전자 내에서는 477개의 리소좀 관련 단백질이 농축되었고 246개가 고갈되었습니다. 프로테아제, 리파제 및 뉴클레아제와 같은 많은 가수분해 효소가 감소되어 세포 폐기물을 분해하는 능력이 저하되었음을 시사합니다.

VSP35 음성 리소좀은 리소좀 세포외유출과 엔도좀 및 상염색체와의 융합을 조절하는 다중 가수분해 Rab GTPases로 쌓여 있습니다. 리소좀 프로테옴에는 또한 미세소관에 달라붙어 세포질을 통해 소기관을 이동시키는 단백질인 BORC 복합체의 모든 구성 요소가 부족했습니다.

Dimitrios Kapogiannis는 특히 APP 처리 및 대사와 관련된 단백질 축적에 흥미를 느꼈습니다(아래 설명 참조). 이는 해마 뉴런에 VPS35가 결핍된 쥐에서 관찰된 결과를 반영합니다(2022년 1월 뉴스).

AD, PD 및 기타 신경퇴행성 질환과 관련된 네트워크 및 신호 전달 경로에 매핑된 기타 강화된 리소좀 단백질(아래 이미지) 저자에게 이러한 결과는 정체된 APP로 가득 찬 리소좀이 엔도솜 및 상염색체와 병합되었지만 그 내용을 저하시키거나 원래 상태로 돌아가지 못했다는 것을 의미합니다.