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Jun 01, 2023

조효소 A 결합 부위는 단백질 계열 전체에 걸쳐 근위 아실화를 유도합니다

과학 보고서 13권,

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 5029(2023) 이 기사 인용

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아세틸화 또는 숙시닐화와 같은 라이신 Nɛ-아실화는 단백질 기능을 조절하는 번역 후 변형입니다. 미토콘드리아에서 라이신 아실화는 주로 비효소적이며, 프로테옴의 특정 하위 집합만 아실화됩니다. 조효소 A(CoA)는 티오에스테르 결합을 통해 아실기 운반체 역할을 할 수 있지만 미토콘드리아 라이신의 아실화를 조절하는 것이 무엇인지는 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 공개된 데이터 세트를 사용하여 CoA 결합 부위가 있는 단백질이 아세틸화, 숙시닐화 및 글루타릴화될 가능성이 더 높다는 것을 발견했습니다. 전산 모델링을 사용하여 CoA 결합 포켓 근처의 라이신 잔기가 더 멀리 있는 것에 비해 고도로 아실화되어 있음을 보여줍니다. 우리는 아실-CoA 결합이 인근 라이신 잔기의 아실화를 향상시킨다는 가설을 세웠습니다. 이 가설을 테스트하기 위해 우리는 CoA 결합 미토콘드리아 단백질인 에노일-CoA 수화효소 단쇄 1(ECHS1)을 석시닐-CoA 및 CoA와 함께 배양했습니다. 질량 분석기를 사용하여 우리는 숙시닐-CoA가 광범위한 라이신 숙시닐화를 유도하고 CoA가 ECHS1 숙시닐화를 경쟁적으로 억제한다는 것을 발견했습니다. 특정 라이신 부위에서의 CoA 유발 억제는 해당 라이신과 CoA 결합 포켓 사이의 거리와 반비례합니다. 우리의 연구는 CoA가 CoA 결합 포켓에 결합하여 ECHS1 석시닐화의 경쟁적 억제제 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 이는 CoA 결합 부위의 근위 아실화가 미토콘드리아의 라이신 아실화에 대한 주요 메커니즘임을 시사합니다.

아세틸화, 숙시닐화 또는 글루타릴화와 같은 라이신 아실화는 모든 생명체와 모든 세포 구획에 걸쳐 단백질의 작용을 억제하는 번역 후 변형(PTM)입니다4,5,6. 진핵 세포에서 히스톤의 아실화는 히스톤과 DNA 사이의 정전기적 친화력을 감소시키며 일반적으로 유전자 발현의 증가와 관련이 있습니다7. 조효소 A(CoA)는 지방산과 케톤체의 생합성, 아미노산 대사, 지방산 산화, 유전자 발현 조절 등 다양한 대사 과정에 필요한 대사산물입니다8,9. 진핵생물에서 아세틸-CoA, 숙시닐-CoA, 글루타릴-CoA와 같은 CoA 티오에스테르는 유일한 세포 아실기 공여체 역할을 하며 (1) p30010과 같은 아세틸트랜스퍼라제 효소에 의해 매개되는 효소 전달을 통해 라이신 잔기와 반응합니다. 11 및 (2) 아실-CoA 종의 높은 국소 농도와 높은 pH5,12에 의해 촉진되는 비효소 메커니즘. 세포질과 핵에서 라이신 아실화는 주로 p300과 같은 아실트랜스퍼라제 효소에 의해 구동되며, 차별적인 아실화 패턴은 이러한 효소의 특이성과 분포에 기인합니다. 그러나 미토콘드리아 기질에서는 보편적인 아실트랜스퍼라제 효소가 확인되지 않았으며 미토콘드리아 아실화는 대부분 비효소적인 것으로 생각됩니다13,14. 그러나 미토콘드리아에서 아실화된 라이신의 분포는 확률론적이지 않으며 사이트 간에 아실화의 크기 차이가 발견됩니다. 왜 일부 미토콘드리아 라이신 잔기가 다른 것보다 아실화에 더 취약한지는 아직 풀리지 않은 중요한 질문으로 남아 있습니다.

미토콘드리아 대사는 TCA 회로(아세틸-CoA, 숙시닐-CoA), 지방산 산화(아세틸-CoA, 프로파노일-CoA, 장쇄 아실-CoA)와 같은 중요한 경로에서 주요 중간체 역할을 하는 여러 아실-CoA 종에 따라 달라집니다. CoA), 케톤체 이화작용(3-하이드록시메틸글루타릴-CoA, 아세토아세틸-CoA) 및 아미노산 이화작용(숙시닐-CoA, 글루타릴-CoA, HMG-CoA). 이러한 반응성 아실-CoA 종은 미토콘드리아 단백질의 비효소적 아실화를 위한 아실 공여체 역할을 합니다. 규제 역할은 비규제적이고 낮은 화학양론인 대부분의 라이신 아실화와 공존하는 라이신 아실화의 제한된 하위 집합에 대해 확인되었습니다. 중요한 것은 많은 미토콘드리아 단백질 리신 잔기가 아실화되지 않았으며 마우스 간에서 아세틸화 화학량론을 측정한 결과 매우 광범위한 아세틸화가 나타났습니다. 본 연구의 목표는 미토콘드리아의 특정 라이신 잔기의 아실화를 제어하는 ​​분자 메커니즘을 조사하는 것입니다.